药无神药，关注自费药物的DDI
这几年，全球关于艾滋病的抗病毒治疗进展可谓“一日千里”，不断有各种不同类型的新药相继上市。特别是去年，共有5款重磅抗HIV新药在我国上市。
这些新药各有特点：有的是复方单一片剂，提高了患者用药的便利性和依从性；有的主打降低药物不良反应，提升患者的生活质量；还有的具有高耐药屏障特点，减轻了医生和患者对于耐药后无药可用的担忧。
这些新药的上市，为医生和患者提供了更多的治疗选择，有效地弥补了我国免费抗病毒治疗中存在的药物种类少、部分药物副作用大的不足。但药无神药，任何药物都存在一定的副作用和药物之间的相互作用。特别是药物之间的相互作用，由于其涉及面广，出现问题后短时间内又不易察觉，因而常常被临床医生所忽略，但有时却能造成严重的后果。
药物和药物的相互作用(Drug to Drug Interaction, DDI)是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同(增效)、相加(增加)、拮抗(减效)的作用。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。
随着我国艾滋病治疗技术的不断进步，患者的寿命不断延长。患者在服用抗病毒药物的同时，发生HIV相关疾病或非艾滋病相关疾病的比例也逐渐升高，在多种药物合用中，DDI的问题从而凸显出来。
近些年来，国内使用自费抗HIV新药的患者逐年增加，潜在的药物不当使用的风险也随之增加，本文就近几年上市抗逆转录酶抑制剂（ARV）与各种常见疾病药物的相互作用进行初步总结。
2016年在我国上市后，以其抗病毒作用强大、服用方便、副作用小等特点迅速得到许多医师和病友的的认可。该制药公司又于去年年初在中国市场推出了其单片制剂多替阿巴拉米片（ABC/3TC/DTG）。
DTG在体内的代谢主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1酶）进行，同时DTG也是UGT1A3、UGT1A9、细胞色素（CYP）3A4、p糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低DTG的血浆浓度并降低DTG的疗效。
今年年初新上市的二合一制剂，主要含有恩曲他滨（FTC）和丙酚替诺福韦（TAF）。其中FTC主要经肾脏排泄，肾功能损害患者应酌情减量。另一成分TAF主要由P-gp和BCRP转运代谢，所以对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品可能会导致TAF的吸收情况改变而导致TAF的血药浓度变化，如利福平、卡巴西平、苯巴比妥和苯妥英、圣约翰草等与TAF合用可能会导致TAF浓度降低。
总体而言，该合剂与其他药品间出现相互作用的可能性相对比较小，即相互作用也比较轻，使用安全性较好。
去年8月在中国内地上市，是继多替阿巴拉米片又一种用于治疗HIV的单一片剂方案药物，为医生和患者提供更多的治疗选择。该药以TAF/FTC为骨干，加入了整合酶抑制剂艾维雷韦（EVG）和增效剂考比司他（简称“小c”）。
EVG主要由CYP3A代谢，对CYP3A有诱导或抑制作用的药品均可能会影响EVG浓度。而“小c”是CYP3A的强抑制剂，也是CYP3A的底物，同时还是CYP2D6的弱抑制剂，其作用机制比较复杂。它与经肝脏代谢的许多药物都存在DDI，因而在与其他药物合用时要非常小心，以免药物过量或失效。
新一代非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs），相比传统NNRTI依非韦伦而言，精神系统不良反应明显减轻，同时皮疹和肝功能异常等的发生率也降低不少。此外，利匹韦林与美沙酮之间无明显的药物相互作用，合用无需调整剂量。
利匹韦林的吸收受食物影响较大，进食后服用较空腹时服用，其血药浓度能提升40%。抑酸剂可降低RPV的血药浓度，不建议同时服用抑酸剂。如果要使用质子泵抑酸药（PPI），必须在服用利匹韦林4小时后或12小时前使用，以减小PPI对RPV浓度的影响。
RPV主要经CYP3A途径代谢。在与CYP3A的诱导剂合用时，RPV血浆浓度下降，容易导致病毒学应答失败和产生对NNRTIs类抗病毒药物的耐药。这些强诱导剂包括抗结核药利福平、抗抑郁药圣约翰草、抗癫痫药卡马西平和苯妥英、以及系统性使用地塞米松，这些情形下应避免合用RPV。
2018年在我国上市的蛋白酶抑制剂，是由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦（DRV）和一种增效剂考比司他（c）固定剂量组成的片剂。其较为突出的特点是具有较高耐药基因屏障，即使在病毒基因发生多个位点耐药突变，仍然能够抑制HIV病毒复制，临床上既可以用做首选方案，也可以作为耐药后的补救方案。
达芦那韦和考比司他主要也是经CYP3A代谢，以上提到的诱导CYP3A活性的药物同样也将降低DRV和“小c”的血浆浓度，进而导致抗病毒治疗失败。
第一个在我国上市的整合酶抑制剂。经过多年来的使用，其安全性和有效性得到充分的临床验证。RAL主要经UGT1A1代谢，不涉及CYP450或P-gp等，因此目前药物相互作用比较少见，但在与利福平联合使用时要加倍剂量至800mg每日两次。
此外，去年刚刚在北美上市的新药“BIKTARVY”不久也将在我国上市，它是三合一（BIC/FTC/TAF）的单片复方制剂，由于其中含有新一代的整合酶抑制剂Bictegravir（BIC），因而受到广大患者及医务人员的期待。
复合制剂中的BIC是CYP3A和UGT1A1的底物，因此，CYP3A诱导剂和UGT1A1诱导剂都可显著降低血浆中BIC浓度，导致BIC治疗效果的降低和诱导耐药的发生。反之，BIC与CYP3A的抑制剂和UGT1A1的抑制剂一起使用，可以显著提高BIC的血浆浓度。
此外，BIC在体外可抑制二甲双胍转运蛋白OCT2和MATE1，与OCT2和MATE1底物药物合用，如二甲双胍，可增加二甲双胍的血浆浓度。但体内实验显示，二者作用轻微，所以对于肾功能正常的患者，合用BIKTARVY与二甲双胍时，不需要调整剂量。
本文总结了各种常见疾病药物，包括抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒（除HIV）药物、解热镇痛药、降脂药、降糖药、降压药、抗惊厥药、抗心律失常药、抗精神病药及抗抑郁药与以上提及的自费ARV药物之间的相互作用，帮助专科医生在选择自费抗HIV药物方案时，充分考虑患者在服药物情况，避免潜在的风险。
1.抗菌药物与ARV药物相互作用
备注:Amoxillin：阿莫西林；Azithromycin：阿奇霉素；Ciprofloxacin：环丙沙星；Clindamycin：克林霉素；Imipenem/Cilastatin：亚胺培南/西司他丁；Meropenem：美罗培南；Metronidazole：甲硝唑；Trimethoprim/Sulfamethoxazole:甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑;Vancomycin：万古霉素
2.抗真菌药物与ARV药物相互作用
备注:Amphotericin B：两性霉素B；Caspofungin：卡泊芬净；Fluconazole:氟康唑；Flucytosine：氟胞嘧啶；Itraconazole：伊曲康唑；Ketoconazole：酮康唑；Voriconazole：伏立康唑
3.抗结核药物与ARV药物相互作用
4.抗病毒药物与ARV药物相互作用
备注:Aciclovir:阿昔洛韦;Famciclovir:泛昔洛韦;Ganciclovir:更昔洛韦;Glecaprevir/Pibrentasvir:格来普韦/哌仑他韦；Ledipasvir/Sofosbuvir:雷迪帕韦/索磷布韦;Oseltamivir:奥司他韦;Ribavirin:利巴韦林;Sofosbuvir:索磷布韦;Sofosbuvir/Velpatasvir：索磷布韦/维帕他韦；Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir:索磷布韦/维帕他韦/伏西拉普瑞韦；Valaciclovir:伐昔洛韦
5.解热镇痛药与ARV药物相互作用
6.降脂药物与ARV药物相互作用
7.降糖药与ARV药物相互作用
备注：Glibenclamide(Glyburide)：格列本脲（优降糖）；Gliclazide：格列齐特；Metformin：二甲双胍
8.降压药与ARV药物相互作用
备注:Amlodipine：氨氯地平；Diltiazem：地尔硫卓；Felodipine：非洛地平；Nicardipine：尼卡地平；Nifedipine：硝苯地平；Nisoldipine：尼索地平；Nitrendipine：尼群地平；Verapamil：维拉帕米
9.抗惊厥药与ARV药物相互作用
10.抗心律失常药与ARV药物相互作用
备注：Amiodarone：胺碘酮；Beprodil：苄普地尔；Disopyramide：丙吡胺；Dofetilide：多菲菜德；Lidocaine：利多卡因；Mexiletine：美西律；Propafenone：丙胺苯丙酮；Quinidine：奎尼丁
11.抗精神病药与ARV药物相互作用
备注:Amisulpride：氨磺必利；Aripiprazole：阿立哌唑；Asenapine：阿塞那平；Fluphenazine：氟非那嗪；Perazine：哌嗪；Pimozide：哌迷清；Sulpiride：舒必林
12.抗抑郁药与ARV药物相互作用
备注:Bupropion：安非他酮；Doxepin：多塞平；Sertraline：舍曲林
随着非HIV定义性疾病发病率的上升，联合用药已不可避免，除了尽早启动ART治疗避免感染外，也应充分认识到药物相互作用在HIV患者长期管理中的重要性。
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赵方
副主任医师，医学博士
深圳市第三人民医院感染一科
2011年毕业于中山大学附属第三医院感染性疾病专业；2009年9月至2011年9月，国家公派到美国印第安纳大学医学院AIDS医学中心从事HIV、HCV等病毒分子生物学与致病机制研究；2019年1月-4月在意大利萨萨里大学医院进修感染疾病的诊疗
主要擅长艾滋病的临床诊断和治疗；先后参与和主持美国NIH、香港艾滋病诚信基金、国家“十二五”、”十三五”国家自然基金、广东省科技厅、深圳市科创委等10余项科研课题
何云
主任医师，深圳市第三人民医院感染一科副主任
艾滋病研究中心副主任
河南省第一个专职从事艾滋病临床的医生
1999年成立河南省第一个艾滋病病区
中华医学会感染病学会艾滋病学组委员
中华中医药学会防治艾滋病分会常委
广东省艾滋病质控中心专家
深圳市艾滋病诊疗质量控制中心秘书
参与编写《国家艾滋病免费抗病毒治疗手册》（1-3版）、中华医学会《艾滋病指南》（1-3版），参与编写出版《名医坐堂－艾滋病诊断》、《艾滋病肺部感染图谱》等专著；参加国家十五、十一五、十二五、十三五艾滋病重大专项课题，2010年参与的“适合艾滋病防治示范区的HAART治疗新方案的确立与与研究”获国家卫生科技一等奖
参考文献：
1.Holtzman C, Armon C, Tedaldi E,. et al. J Gen Intern Med. 2013 Oct;28(10):1302-10.
2.Priyanka PSSL, Varma DM, Immadisetti K., et al. Int J Risk Saf Med. 2017;29(1-2):25-55.
3. Adapted from Reese MJ, et al. Drug Metab Dispos 2013;41:353–61
4. Song I, et al. IWCP 2012. Abstract 007
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